5 月 29 日，第十八個“世界腸道健康日”，GUT 2022系列活動迎來“第四屆中國腸道產(chǎn)業(yè)大會主論壇”，特別邀請了人工智能、生物科學、全球十強乳業(yè)、微生態(tài)、科學營養(yǎng)等領(lǐng)域十位專家學者和企業(yè)代表，分享領(lǐng)域進展與行業(yè)新知。
本次特別整理發(fā)布新瑞鵬寵物集團上海研究院院長石海寧的演講視頻及圖文實錄，以饗讀者。
首先感謝藍院長的介紹，也感謝您的邀請，給我這次同大家交流、向大家學習的機會。
這次的題目是“生物技術(shù)如何改變寵物產(chǎn)業(yè)”。
本演講的幻燈片 .pdf 版將在熱心腸菌群微信群分享，感興趣的讀者請按以下方法申請入群：
今天我的報告分兩個部分：第一，介紹腸道健康和腸道菌群方面，我以前做的工作。第二，介紹一下怎樣利用創(chuàng)新技術(shù)，包括生物技術(shù)，改變或者提升寵物產(chǎn)業(yè)。
寵物腸道健康與腸道菌群
第一部分的工作，主要是我在美國麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學院完成的。
一個研究方向是腸道黏膜免疫的調(diào)節(jié)機制。
過去幾十年的工業(yè)化進程過程中，很多傳染病消失了，應(yīng)運而生的是很多免疫介導(dǎo)的疾病，包括自身免疫病、過敏性疾病、糖尿病等。這就是一個典型的健康假說。
我們知道，健康受遺傳因素的影響，很大程度也受環(huán)境因素影響，包括飲食、腸道菌群、免疫狀況和腸道屏障功能等。
成長期的環(huán)境之外，實際上，嬰幼兒期間母體的免疫和微生態(tài)狀況，對個體免疫系統(tǒng)的發(fā)育、分化也產(chǎn)生很大影響。所以我們關(guān)注于腸道黏膜免疫系統(tǒng)，這是機體最大的免疫器官，存在獨特的方式。
正常情況下，我們的免疫系統(tǒng)對腸道菌群和吃進的食物等蛋白不發(fā)生反應(yīng)，它可以誘導(dǎo)一個機制，叫口服免疫耐受。但在應(yīng)對病原入侵的時候，它會產(chǎn)生各種反應(yīng)，包括誘導(dǎo)Th1、Th2、Th17或調(diào)節(jié)性T細胞，完成精準調(diào)節(jié)。一旦失控，就會出現(xiàn)狀況。
談到免疫屏障，我們知道腸上皮細胞是一些致密排列的單層上皮細胞，把身體內(nèi)部和外界環(huán)境隔離開來。上皮細胞下有大量的免疫細胞，包括松散分布和有規(guī)律分布在一些淋巴樣器官內(nèi)的免疫細胞。另外，腸腔內(nèi)還有重要的一個部分，就是腸道菌群。
我們的一部分工作，就是探討腸道上皮和腸道內(nèi)病原的相互關(guān)系。
這是我們同博德研究所（Broad Institute）合作的一個工作。我們使小鼠感染Salmonella（沙門氏菌）或者寄生蟲線蟲后，觀察個上皮細胞細胞的反應(yīng)，再把分離上皮細胞做單細胞RNA測序分析。最后發(fā)現(xiàn)，感染個體分泌性細胞增加，比如杯狀細胞、簇細胞。這其實并不驚奇，因為感染的時候，腸道內(nèi)會增加黏液分泌。
另外由于神經(jīng)系統(tǒng)的變化，腸道蠕動是加強的，這個過程實際是宿主想把寄生蟲沖洗出去。但在過程中，由于寄生蟲誘導(dǎo)了很強的Th2免疫反應(yīng)，也對腸道上皮細胞功能會產(chǎn)生影響，如抗菌肽等生物活性物質(zhì)分泌變化。
它對腸道菌群會產(chǎn)生什么影響？我們分析菌群的時候發(fā)現(xiàn)，感染和非感染的菌群結(jié)構(gòu)是完全不同的。
我們知道感染可以誘導(dǎo)Th2免疫反應(yīng)，這對腸道上皮細胞從干細胞的分化過程中起重要的作用。
所以我們探討了Th2免疫功能在菌群改變的過程中的作用。我們用Th2基因剔除小鼠，即STAT6剔除小老鼠進行菌群分析，發(fā)現(xiàn)這種變化非常弱，不同于野生型小鼠的變化。
在進行代謝組織分析時，我們發(fā)現(xiàn)感染和非感染也是完全不一樣的，很高水平的短鏈脂肪酸屬于明顯的結(jié)構(gòu)變化。
下一個問題是，它的功能有什么變化？
我們用了高脂飼料誘導(dǎo)的肥胖模型。寄生蟲感染的時候，高脂飼料飼養(yǎng)以后，正常小鼠長得很胖，而感染小鼠不胖。
我們知道，蟲子進入體內(nèi)可使菌群發(fā)生變化。那么這個菌群在防止肥胖的過程中起不起作用？
我們用糞菌移植的方法，把受體小鼠的腸道先用抗生素清除后，用Th2改變的菌群或者正常菌群定植，然后繼續(xù)高脂飼料飼喂。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種菌群可以提供保護，表現(xiàn)為脂肪細胞體積變小，很高水平的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）表達。后者是一種主要增加細胞能量消耗的分子。
在菌群分析的時候，我們還發(fā)現(xiàn)有一些菌群，它與短鏈脂肪酸的產(chǎn)生呈正相關(guān)。另外，在菌群移植的受體小鼠的腸道、肝臟內(nèi)，都發(fā)現(xiàn)有很高水平的短鏈脂肪酸受體GPR表達。
所以這個機制就是，Th2免疫反應(yīng)改變了菌群結(jié)構(gòu)和功能，進而影響了個體的脂肪代謝、消化吸收。
而菌群的改變，并不是在所有場景下都是有益的。
在細菌性腸炎模型，即鼠類檸檬酸桿菌誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型，我們同樣用糞菌移植，菌群改變以后再用檸檬酸桿菌誘導(dǎo)炎癥，在正常情況下，它呈現(xiàn)自愈的過程，2~3周疾病可以減緩，病原菌逐漸地被清理。
但菌群改變以后，如果用Th2改變菌群定植后，這些小鼠不能控制感染，炎癥非常嚴重，可見很高水平的白介素-10產(chǎn)生，以及較多FOXP3（叉頭框蛋白P3）。
可以想象，這種菌群定植可能在細菌感染腸炎模型小鼠增加了調(diào)節(jié)性T細胞，而調(diào)節(jié)性T細胞可能對疾病的預(yù)后產(chǎn)生影響。
為了驗證這個機制，我們將調(diào)節(jié)性T細胞進行清除，并中和了白介素-10，發(fā)現(xiàn)這種加重的病程狀況消失了，炎癥開始減緩。
基本可以肯定，這個菌群進入細菌結(jié)腸炎模型個體，是作用在調(diào)節(jié)性T細胞，而調(diào)節(jié)性T細胞又反過來一致拮抗細菌產(chǎn)生保護性免疫反應(yīng)。
所以，同樣的菌群在不同模型，我們應(yīng)該為探討到底是哪種菌或者哪個代謝產(chǎn)物，正面或負面影響了微生物介導(dǎo)的治療提供依據(jù)。
在不能控制疾病的模型，我們進一步發(fā)現(xiàn)，Th2誘導(dǎo)的巨噬細胞并不能殺菌。
比如圖中所示，在正常細胞分泌到體外感染的細菌，綠色熒光代表的是細菌，隨時間變化，它可以殺滅經(jīng)細胞吞噬進入的菌。但是在M2 細胞，它不能殺滅這些菌，一個機制就是自噬過程受到了影響。
這是腸道菌群、腸道病原與代謝和炎癥性疾病方面的一些工作。我們也研究一些營養(yǎng)調(diào)節(jié)劑或者免疫調(diào)節(jié)劑，在食物中會對這個菌群結(jié)構(gòu)產(chǎn)生什么影響，對功能又產(chǎn)生什么影響。
我們發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用透明質(zhì)酸處理后，個體的菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生很大的變化：促進了很多益生菌的增長，用這個菌群定植小鼠誘導(dǎo)腸炎，包括化學性誘導(dǎo)的DSS 模型（右旋葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)腸炎模型），或者檸檬酸桿菌感染模型，都可以發(fā)現(xiàn)具有保護性。
另外，母嬰免疫方面，主要是產(chǎn)后哺乳期間對嬰幼兒有什么影響。我們主要研究的是妊娠期間，看母體的免疫狀況和當時的菌群結(jié)構(gòu)，對后代有什么影響。
這是我前期做的，特別是在腸道健康和腸道菌群方面的工作。
生物技術(shù)改變寵物產(chǎn)業(yè)
2021年年底前，我回到國內(nèi)，加入新瑞鵬寵物醫(yī)療集團（簡稱“新瑞鵬”）和昆侖臺（上海）生命科學有限公司。
下面這部分，給大家介紹一下，我們怎樣利用創(chuàng)新的技術(shù)，包括生物技術(shù)，提升和改變寵物產(chǎn)業(yè)。我們的平臺，主要是新瑞鵬。
我們知道，過去這些年，社會經(jīng)濟不斷發(fā)展和城鎮(zhèn)化不斷推進，人們對養(yǎng)寵知識的了解進一步增強，中國的寵物市場增長迅速，寵物也逐漸成為人們家庭的一部分。但是對比國外的寵物醫(yī)療市場，我們發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)寵物醫(yī)療領(lǐng)域還具有很大的提升空間。
過去20多年里，新瑞鵬現(xiàn)有2000多家醫(yī)院，遍布全國30個省區(qū)，有2萬多員工，為全國的寵物提供了非常優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)。
新瑞鵬有三大集團、六大事業(yè)部，分別為醫(yī)療集團、供應(yīng)鏈集團和教育集團，中心醫(yī)院事業(yè)部、國際醫(yī)院事業(yè)部、診斷事業(yè)部等。在過去的發(fā)展過程中，收獲了很多的榮譽。
要提供優(yōu)良的醫(yī)療服務(wù)，必須要具備醫(yī)療專家。所以集團有國家級獸醫(yī)專家，以及各專業(yè)學科的學術(shù)帶頭人。
集團也有非常完善的培訓體系，與高校建立了廣泛且深入的合作，通過人才計劃、高峰論壇以及醫(yī)師技能大賽等，為年輕的醫(yī)務(wù)人員提供培訓機會，不斷提高他們的醫(yī)療水平和職業(yè)技能。
就醫(yī)院環(huán)境來講，我們配備了一流的醫(yī)療診斷儀器設(shè)備，有非常舒適的就診環(huán)境。
另外一個非常重要的部分，在這些年的發(fā)展中，集團積累了海量的數(shù)據(jù)。醫(yī)療數(shù)據(jù)的開發(fā)和應(yīng)用，會為醫(yī)學科研數(shù)字化、智能化以及推動醫(yī)療服務(wù)和轉(zhuǎn)型升級提供強大的數(shù)據(jù)支撐。
在研究院層面，我們以動物生命科學為宗旨，不斷投入創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用，并結(jié)合產(chǎn)業(yè)人才和數(shù)據(jù)資源，不斷突破現(xiàn)有的治療方法和能力，探索未來的科技進步。
目前，我們在不斷開發(fā)和完善精準醫(yī)學、智慧醫(yī)療，建立和完善混合孵化平臺，開展前沿性科研項目，以推動產(chǎn)業(yè)進步。
集團擁有5大核心實驗室，分布在北京、上海、成都、廣州、武漢。實驗室可以提供170多種檢測服務(wù)項目，覆蓋了病理、免疫、生理生化、遺傳檢測、基因檢測等領(lǐng)域。
我們也有高水平的研發(fā)團隊，開展數(shù)字化、智能化醫(yī)療設(shè)備的研發(fā)，為用戶提供智能設(shè)備、軟件系統(tǒng)以及數(shù)據(jù)應(yīng)用服務(wù)，為寵物的疾病診斷、治療和監(jiān)護提供全方位的解決方案。另外，我們也研發(fā)動物醫(yī)療的智能手術(shù)機器人。
我們的高水平研發(fā)團隊，專業(yè)覆蓋了醫(yī)學、機械、電子、人工智能、軟件和數(shù)據(jù)分析等各個領(lǐng)域，多條產(chǎn)品線的研發(fā)在進行中。
在數(shù)據(jù)端，我們不斷在精準數(shù)據(jù)的輸入和清洗，然后建立知識圖譜。
這種數(shù)據(jù)的開發(fā)和合理應(yīng)用，會為臨床科研、醫(yī)院管理、疾病診斷治療等提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)支撐，也為推進精準醫(yī)學的發(fā)展貢獻力量。
我們還利用深度學習、大數(shù)據(jù)等前沿技術(shù)，與流行病學、營養(yǎng)學、臨床醫(yī)學、生物信息、微生物組學、代謝組學等實現(xiàn)多學科交叉融合，發(fā)揮數(shù)據(jù)在疾病預(yù)測、診斷、建模，以及精準治療方面的作用。所以，它的應(yīng)用場景很廣。
我舉一個例子，我們前短時間想從健康動物收集一項生理指標，很快就從1800多家醫(yī)院獲取到超過300萬條數(shù)據(jù)，經(jīng)過清理，得到將近100萬條高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，用于我們的工作。
所以數(shù)據(jù)的開發(fā)，會對推進新瑞鵬數(shù)字化進程貢獻力量。
我們要搭建的和正在完善的，叫混合孵化平臺。這是什么概念？我們用比較醫(yī)學的概念，包括對不同動物和人之間、健康和疾病的現(xiàn)象進行對比。
我們知道，在人類的藥物研發(fā)和疾病研發(fā)中，經(jīng)常會用實驗動物誘導(dǎo)疾病進行研究。但是在寵物，特別是犬，有一些自然發(fā)生的疾病，和人類疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律非常相近。這些動物模型可以大幅度提升人體臨床試驗的成功率，并縮減時間。
所以，比較醫(yī)學在腫瘤、心血管病、消化性疾病和老年性疾病等很多方面，都有廣闊的應(yīng)用場景。
另外，我們建立高水平的醫(yī)療研究醫(yī)院配合臨床基地，對新藥研發(fā)引入以及醫(yī)療設(shè)備的臨床試驗提供技術(shù)平臺，為與國內(nèi)外藥企合作提供技術(shù)保障。
除建立寵物模型以外，我們還搭建了動物疾病模型，包括實驗小鼠模型。
我們不光關(guān)注寵物的健康，我們的研發(fā)和產(chǎn)品的開發(fā)也圍繞著人的方面。因為我們知道，寵物和人是密切相關(guān)的。
早期研究發(fā)現(xiàn)，如果小孩生長在農(nóng)場環(huán)境，或者家里有同伴動物的時候，他發(fā)生過敏性疾病和其他一些疾病的概率降低，說明存在一些有益的影響。
但是寵物動物和人之間，還有會出現(xiàn)一些疾病的互相傳播，呈現(xiàn)雙向的關(guān)系。
所以我們搭建的人寵健康關(guān)系研究平臺，就是要更進一步地研究動物和人的相互影響，特別包括有益和具有風險的這種關(guān)系。這方面的工作，需要獸醫(yī)和人醫(yī)建立密切的合作，對人和動物提供健康保證。
我們很愿意，與醫(yī)療器械、醫(yī)藥、營養(yǎng)保健，和其他生命科技等相關(guān)的國內(nèi)外企業(yè)、高校和研究院所攜手，建立產(chǎn)學研創(chuàng)新人才培養(yǎng)機制，共同研發(fā)出更多更好的創(chuàng)新型產(chǎn)品。
我們歡迎大家的合作，也歡迎年輕人加入我們的隊伍。
謝謝大家！
